《北京遇上西雅图之不二情书》是一部现代背景的爱情故事片，讲述了澳门赌场公关娇爷（汤唯饰）与神秘富豪邓先生（王志文饰）之间的柏拉图式恋情。娇爷每天在赌场中物色猎物，而邓先生则是赌场中的常胜将军。两人在一次豪赌后，娇爷欠下巨额债务，最终被邓先生诱惑，两人的关系发生了转变。
故事通过一系列误会和波折展开，娇爷与学霸陆毅（陆毅饰）、诗人祖峰（祖峰饰）也产生了感情纠葛，而邓先生则在赌场中叱咤风云，成为大赢家。最终，娇爷和邓先生通过一系列事件逐渐走近，展开了一段跨越澳门和洛杉矶的爱情。
影片中，汤唯和王志文的角色在复杂的感情线中逐渐发展出一段深刻的恋情，而其他主演如吴秀波、秦沛、吴彦姝等也各自扮演了重要角色，共同构建了这个错综复杂的情感世界。